利培酮和多奈哌齊聯合用藥的藥代動力學及安全性評估
來源：信息員 點擊量：3769 時間：2016-06-12
利培酮和多奈哌齊聯合用藥的藥代動力學及安全性評估
老年癡呆癥有時需要使用多種藥物聯合治療，這是因為其癡呆癥狀經常伴隨著行為癥狀。利培酮和多奈哌齊都是通過細胞色素P450 2D6和3A4代謝的，這增加了聯合治療產生藥物相互作用的可能性。本研究的目的是確定多奈哌齊和利培酮聯合用藥是否會發生顯著的藥物相互作用。在一個開放的、三路交叉研究試驗中，24名健康男性被隨機指定接受每日兩次0.5毫克利培酮、每日一次5毫克多奈哌齊或兩種藥物聯合使用等三種用藥方案，每種方案持續用藥14天后跟隨一個21天的洗脫期。利培酮的活性成分【即利培酮加9 -羥基-利培酮】（比率=110.2%；90%CI=103.7-117.2）和多奈哌齊（比率=97.1%；90%CI=90.0-103.6）的AUC及其相關的90%的置信區間（CIs）的治療比率在80%到125%的生物等效性范圍內。利培酮的活性成分（比率=114.6%；90%CI=107.0-122.8）和多奈哌齊（比率=96.1%；90%CI=90.0-102.6）的Cmax及其相關的90%的置信區間（CIs）的治療比率也在生物等效性范圍內。因此，無論是單獨用藥還是聯合用藥，利培酮活性成分和多奈哌齊的使用并未發生顯著的藥代動力學差異。很少發生不良反應（主要是頭痛、精神緊張、嗜睡），所有治療組的情況都差不多。結果表明，在穩定狀態下，每日攝入1毫克利培酮和每日攝入5毫克多奈哌齊，并不會發生顯著的臨床意義的藥物相互作用，因此，兩種藥物聯合使用時可參考本研究的給藥方案，無需調整用藥劑量。比起本研究中年輕健康的受試者，年齡較大的老年癡呆患者可能對利培酮和多奈哌齊的代謝更慢，導致對臨床藥物相互作用更加敏感，因此有必要對潛在的藥物相互作用進行進一步調查研究。
《藥理學與治療學》，2003;43:180-186©美國大學的臨床藥理學
癡呆癥患者通常不會只出現癡呆癥狀。認知功能的逐步降低被認為是癡呆癥的核心特征。然而，諸如激動、侵略性、偏執妄想、幻覺、睡眠紊亂、大喊、尖叫等行為癥狀和精神癥狀越來越被認為會對所有程度的老年癡呆癥患者及看護人員產生極大的影響。因此，對老年癡呆癥患者的治療可能需要抗膽堿酯酶藥物和抗精神病藥物的聯合用藥，以減緩認知功能的持續降低，治療患者的行為癥狀。
多奈哌齊【（±）-2，3-二氫-5,6-二甲氧基-2-[[1-（苯甲基）-4-哌啶基]甲基]-1 H-茚-1-鹽酸鹽】作為一種可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑，已被用來改善老年癡呆癥（AD）患者的認知表現。多奈哌齊被認為是通過增加大腦中的乙酰膽堿濃度發揮療效。這種藥物是通過細胞色素P450 2D6（CPY2D6）和3A4(CYP3A4)異酵素進行代謝的。以往的研究發現，多奈哌齊和茶堿、華法林、西咪替丁、地高辛之間沒有任何顯著的藥物相互作用。一項研究報告指出酮康唑和多奈哌齊聯合治療會導致多奈哌齊血藥濃度在統計上的顯著增加。
美國食品和藥品管理局批準利培酮作為治療精神分裂臨床表現的藥物。其抗精神病藥物活性是通過拮抗5-HT2和多巴胺D2受體介導的。利培酮由肝臟中的CYP2D6代謝為一個主要活性代謝物——9-羥基-利培酮，其與利培酮有著大致相等的藥理活性。因此，利培酮的整個活性成分（利培酮加9-羥基-利培酮）被認為是臨床上最相關的。以往的研究報告指出利培酮和阿米替林與文拉法辛沒有任何臨床上顯著的藥物相互作用。但是，一項研究表明利培酮會增加氯氮平血藥濃度。
利培酮在試點研究、回顧性研究、以及雙盲安慰劑對照的隨機臨床試驗中均被發現可以減少癡呆癥患者的精神癥狀和行為癥狀。一般而言，抗精神病藥物廣泛用于治療患者的行為癥狀和精神癥狀。常規的抗精神病藥物通常不適合用于治療年長的癡呆癥患者，因為他們對諸如椎體外系癥狀、抗膽堿作用、低血壓、過度鎮靜及遲發性運動障礙等不良作用非常敏感。因此，患有老年癡呆癥和行為癥狀的患者有時采用利培酮和多奈哌齊聯合治療。由于兩種藥物均通過CYP2D6和CYP3A4代謝，存在潛在的藥物相互作用。本研究選用正常健康男性志愿者作為受試者，在穩態藥代動力學情況下，通過比較兩種藥物單獨使用和聯合使用的效果，評估是否會出現臨床上的藥物相互作用。本研究的第二個目的是監察在穩定狀態下利培酮和多奈哌齊聯合用藥的安全性，以評估是否會發生藥效相互作用。利培酮已被證明是一種有效的抗精神病藥物，可以改善精神分裂癥患者的陽性和陰性癥狀，錐體外系副作用發生率低，且無抗膽堿作用。一些臨床試驗表明，利培酮在治療老年癡呆癥患者的行為和精神癥狀方面具有療效且耐受性良好，每日最佳劑量為1毫克±0.5毫克。多奈哌齊的每日治療劑量分別為5毫克和10毫克。10毫克的高劑量用藥相比5毫克來說，并無顯著的統計上更好的臨床療效。因此，本研究采用每天1毫克利培酮和5毫克多奈哌齊的給藥方案。
方法
試驗設計
這是一個單中心臨床試驗，使用開放、隨機、三路交叉的試驗設計。本試驗通過了研究中心的機構審查委員會的審核批準。這項研究包含三個治療周期，每個周期14天，每個周期受試者接受利培酮（每次0.5毫克，一天兩次）、多奈哌齊（每天5毫克，一天一次）、或兩種藥物聯合治療。每位受試者接受治療的順序是隨機分配的，每個治療周期之后有一個21天的洗脫期，以確保不會因先前的治療帶來藥物殘留效應，因此整個研究周期為86天。
試驗藥物的給藥時間為：每日兩次用藥時間約在上午8點及下午8點，每日一次用藥時間約在上午8點。要求受試者在用藥后至少4小時內45度角臥床休息。
受試者
志愿者必須滿足以下條件：（1）18到45歲的男性；（2）不吸煙；（3）大都會人壽保險公司1983年的身高體重表中所描述的理想體重的上下15%以內；（4）身體健康；（5）簽署知情同意書。排除條件如下：（1）對利培酮或多奈哌齊藥物活性或賦形劑成分過敏的；（2）有可能干擾研究結果解釋的重大病史的；（3）最近5年有藥物或酒精濫用經歷的或者藥物尿檢陽性的；（4）在試驗開始前14天內或者在試驗期間使用任何合并藥物的；（5）試驗開始前30天內有嚴重失血、捐獻血液或血漿的（500毫升）。
藥代動力學
利培酮的血藥濃度及其活性成分（利培酮加9-羥基-利培酮）是由兩個經過驗證的檢出限為0.1毫微克/毫升的放射免疫法（RIA）檢測的（未發表資料）。放射免疫法1是用來測定未變化的利培酮的血藥濃度，放射免疫法2是用來測定利培酮活性成分的血藥濃度。9-羥基-利培酮的血藥濃度是由利培酮活性成分的總血藥濃度減去利培酮的血藥濃度得來的。多奈哌齊的血藥濃度是由經過驗證的色譜檢定法檢測的。在三種給藥方案的治療周期內，在第1天、第7天、第11天、第12天和第13天用藥前抽取血液樣本。在利培酮單獨治療的第14天，在凌點、凌點半、1點、2點、3點、4點、8點和12點鐘抽取血液樣本。在聯合用藥治療的第14天，在凌點、凌點半、1點、2點、3點、4點、8點、12點、16點和24點鐘抽取血液樣本。以下藥代動力學參數的選取分別基于利培酮、9-羥基-利培酮、利培酮活性成分及多奈哌齊的血漿濃度：（1）AUC0-τ,用梯形求和方法計算0到τ范圍內的血漿-時間濃度曲線（τ=給藥間隔時間：多奈哌齊為24小時，利培酮、9-羥基-利培酮及利培酮活性成分均為12小時）；（2）Cmax，血漿濃度峰值；（3）Cmin,早晨給藥前抽取的血漿濃度。
安全性評估
記錄下觀察到的和自發報告的不良事件。在每個給藥方案治療期間的第7天和第14天約11點鐘檢查十二導極心電圖（ECG），并在整個研究的第0天和最后一天進行篩查。每次給藥后4小時內使用遙感探測持續監測心臟活動。在整個研究的第0天和最后一天也需要進行臨床實驗室的各項檢查（血檢、生物化學監測和尿檢）。
數據分析
使用描述統計法總結出受試者的特性、體檢結果、實驗數據及生命體征數據。使用配對t檢驗計算試驗開始以來受試者生命體征和心電圖參數的變化，驗證與基礎值無差異的這一假設。使用身體系統和嚴重程度表格記錄不良事件的發生。
所有統計檢驗使用SAS6.08版進行分析，顯著性水平為0.05（雙面）。相對生物藥效率的計算是用來評估是否發生了藥物的相互作用。使用以下的藥代動力學參數進行估計：AUC0-τ、Cmax、Cmin。使用平均生物等效性分析方法對這些參數進行統計分析，其中參數在分析之前進行對數轉換，所有統計結果轉換為原始數值。相對生物藥效率是用來描述聯合給藥療法與單藥療法的參數平均值的比率。建立90%的置信區間。如果90%置信區間的對數轉換數據介乎80%到125%之間，就表示沒有發現該藥代動力學參數相關的臨床上的藥物相互作用。
結果
受試者特性
本研究共選用24名受試者，平均年齡為39.8歲（年齡范圍：25歲-45歲）。志愿者中有13名黑人，11名白人。受試者的平均體重為76.6公斤（體重范圍：59.0公斤-100.7公斤），平均身高為178.3厘米（身高范圍：167.6厘米-190.5厘米）。不同治療順序的受試者之間沒有顯著的背景特性差異。
藥代動力學
圖1和圖2所示分別是利培酮活性成分和多奈哌齊的平均血藥濃度與時間的函數關系。在單藥治療周期，利培酮活性成分的平均血藥濃度為6.3±2.7納克/毫升（第7天）、6.5±2.9納克/毫升（第11天）、 6.4±2.9納克/毫升（第12天）、6.5±2.6納克/毫升（第13天）；在聯合用藥治療周期，利培酮活性成分的平均血藥濃度為6.2±2.5納克/毫升（第7天）、6.7±3.2納克/毫升（第11天）、6.2±2.2納克/毫升（第12天）、6.8±2.5納克/毫升（第13天）；上述數據表明活性成分在第7天達到穩定狀態。在單藥治療周期，多奈哌齊的平均血藥濃度為12.0±2.6（第7天）、14.5±3.3（第11天）、14.8±3.5（第12天）、14.9±3.1（第13天）；在聯合用藥治療周期，多奈哌齊的平均血藥濃度為12.0±3.1（第7天）、13.9±4.3（第11天）、14.1±3.7（第12天）、14.6±3.9（第13天）；以上平均數據表明多奈哌齊在第11天達到穩定狀態。利培酮活性成分的血藥濃度在單藥治療和聯合用藥治療周期分別于2.4時和1.9時達到峰值。而多奈哌齊的血藥濃度在單藥治療和聯合用藥治療周期分別于3.7時和4.1時達到峰值。藥代動力學參數的最小二乘均值和相對生物藥效率見表1。利培酮在AUC0-τ、Cmax、Cmin的治療比率（聯合治療/單藥治療）和相關的90%的置信區間分別為114.7%（90% CI = 102.9-127.8）、120.5%（90%CI = 106.6-136.4）、104.8%（90%CI =91.0-120.7）。AUC0-τ和Cmax的90%置信區間上限超出了生物藥效率的上限值125%。這種置信區間上移的情況，加上利培酮單藥治療和聯合治療的治療比率，表明與多奈哌齊的聯合用藥有可能會略微減少藥物代謝（利培酮-9-羥基-利培酮除外）并/或略微增加利培酮的吸收。然而，利培酮活性成分的治療比率和相關的90%置信區間（AUC：110.2%和103.7-117.2；Cmax：114.6%和107.0-122.8）在80%到125%范圍內，表明利培酮藥物代謝及吸收上的變化并沒有顯著影響利培酮活性成分的相關生物藥效率，而利培酮活性成分是利培酮藥物與臨床治療最相關的成分。多奈哌齊的治療比率和相關的90%置信區間的所有參數都在90%到107%之間，均在80%-125%范圍內。因此，多奈哌齊單藥治療和聯合治療之間沒有顯著的藥代動力學參數區別。上述結果表明，本試驗研究的每日1毫克利培酮和每日5毫克多奈哌齊的聯合給藥方案未出現臨床意義的藥物相互作用。
安全性
試驗期間沒有受試者中斷試驗，無死亡事件和嚴重不良事件，在實驗室檢查和心電圖檢查中也無臨床上的顯著變化。有20名受試者（83%）發生過至少一次不良事件，但沒有一例被認為是危急的或嚴重的。在報告的所有13種不同的不良事件中，最常見的是頭痛、緊張和嗜睡（表2）。這些不良事件中的大部分都被認為可能與研究藥物有關，也可能無關。報告的不良事件中，有16例在利培酮、15例在多奈哌齊、6例在聯合用藥治療期間發生的。因此，利培酮和多奈哌齊聯合用藥治療并沒有增加不良事件。
討論
在這項隨機的、開放的、有24名健康男性參與的三路交叉研究中，無論是利培酮活性成分或多奈哌齊單藥治療或者聯合治療，都未發現藥代動力學上的顯著差異。同樣的，利培酮和多奈哌齊無論是單藥治療還是聯合用藥，在心電圖測試、實驗室檢查及不良事件報告的評估下，都有非常好的耐受性和安全性。這些數據表明，利培酮和多奈哌齊之間沒有發生臨床意義上的相互作用。參加本研究的受試者都比較年輕，或許不能代表可能需要接受多奈哌齊和利培酮聯合用藥治療的年長人群。比起本試驗的年輕健康志愿者，年長的患者可能對利培酮和多奈哌齊的代謝更慢，因此更容易受到藥物相關的不良事件影響。
抗精神病藥物和具有相似代謝性的藥物聯合治療引出了藥物相互作用的可能性。例如，臨床上重要的藥物反應引起的藥代動力學相互作用，可能伴隨著代謝途徑為細胞色素P450的強效誘導劑或抑制劑類藥物。同樣，蛋白結合置換也可能導致藥物相互作用。這些考慮對治療衰弱的老年患者來說至關重要。因此，非典型抗精神病藥物與同樣代謝途徑的其他藥物聯合使用時需謹慎。上述結果表明，本研究關于利培酮和多奈哌齊的給藥方案在健康男性受試者身上未發生臨床上重要的藥代動力學藥物相互作用。
當藥物聯合使用時，存在相加的或協同的不良事件發生的可能性。試驗結果表明，受試者接受利培酮、多奈哌齊單藥治療或聯合治療所發生的不良事件并無差異。本研究支持低劑量（每天1.0毫克±0.5毫克）的利培酮可能在治療癡呆癥的行為癥狀方面特別有效這一建議，因其抗膽堿能的不利影響可以忽略不計。
只有很少的案例研究報道了聯合使用利培酮和多奈哌齊治療癡呆癥的行為癥狀。一個研究報道，利培酮（0.25毫克）和多奈哌齊（5毫克）被成功地用于治療路易體癡呆患者。另有研究報道，一位79歲高齡的老年癡呆癥女患者接受利培酮（每天1.5-2毫克）和多奈哌齊（每天10毫克）聯合治療后出現了嚴重的錐體外系副作用。停止使用利培酮并減少多奈哌齊劑量至5毫克后，錐體外系癥狀在2個月內得到完全緩解。該研究論文的作者指出，對其他老年癡呆癥患者進行利培酮和多奈哌齊聯合用藥治療時未發生嚴重的錐體外系副作用，于是得出結論：臨床醫師開出多巴胺阻斷藥物和膽堿酯酶抑制劑的處方時，應警惕可能出現的藥物相互作用。盡管如此，本研究結論指出，每日1毫克利培酮和5毫克多奈哌齊聯合用藥引起相加的或協同的不良事件的可能性很低。
上述結果指出，根據年輕健康的受試者的試驗數據，每日1毫克利培酮和5毫克多奈哌齊可以安全地聯合用于治療精神病或行為障礙。因此，建議兩種藥物聯合使用時可參考本研究的給藥方案，無需調整用藥劑量。盡管如此，臨床醫生開出利培酮和多奈哌齊的處方時，應警惕可能出現的藥物相互作用，尤其當患者是老齡人口或使用更高劑量水平時。有必要對利培酮和多奈哌齊聯合用于治療老齡患者的癡呆癥或相關的精神或行為癥狀的藥代動力學和安全性相互作用進行進一步調查研究。
